CONJUGACION DE LA BILIRRUBINA PDF

Conjugacion Catabolismo del hemo/ Eliminacion de Bilirrubina La alteracion de algunos de estos mecanismos lleva a una acumulacion de Bilirrubina. ser reacciones de conjugación que por lo general inactivan el fármaco. . Polimorfismo genético,Profármaco forma bilirrubina relacionado. Estas reacciones de conjugación rendimiento glicoconjugados y . AST y ALT, las pruebas de suero mostrar bilirrubina conjugada elevada.

Author: Mole Kagaran
Country: Peru
Language: English (Spanish)
Genre: Career
Published (Last): 19 February 2012
Pages: 419
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ISBN: 112-5-56782-815-3
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EST3 – Combinations of an antibody-drug anti-HER2 and pertuzumab – Google Patents

Combinaciones de un conjugado de anticuerpo anti-HER2-farmaco y pertuzumab Referenda cruzada a solicitudes relacionadas Combinations of a conjugate of anti-HER2-pertuzumab drug and cross Referenda to Related Applications. Campo de la invencion Field of the Invention. La invencion se refiere por lo general a combinaciones farmaceuticas de compuestos con actividad frente al cancer que expresan ErbB2.

The invention relates to pharmaceutical usually combinations of compounds with activity against cancer expressing ErbB2. Patente de Estados Unidos N.

Coussens et al, Science Slamon et al, Science El trastuzumab contiene regiones de marco conservado humanas con las regiones que determinan la complementariedad ls un anticuerpo murino 4D5 que se une a HER2.

Trastuzumab contains human framework regions with the complementarity determining regions of a murine antibody 4D5 that binds to HER2. El trastuzumab se une al antlgeno de HER2 y por lo tanto inhibe el crecimiento de celulas cancerlgenas.

Trastuzumab binds to HER2 antlgeno and therefore inhibits the growth of cells cancerlgenas. Se ha mostrado que el trastuzumab, biliirrubina ensayos tanto in vitro como en animales, inhibe la proliferation de celulas tumorales humanas que sobreexpresan HER2 Hudziak et al.

Has shown that trastuzumab tests both in vitro and in animals, inhibits proliferation of human tumor cells that overexpress HER2 Hudziak et al, Mol Cell Biol. El trastuzumab es un mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, ADCC Lewis et al. Proc Am Assoc Cancer Res; Breast Cancer Res Treat bilirrubinx, Supl 1: Aun quedan oportunidades para mejorar los resultados de los pacientes con MBC. There are still opportunities to improve outcomes of patients with MBC.

A pesar de los diversos mecanismos de action del trastuzumab, una serie de pacientes tratados con trastuzumab no muestran respuesta ni parada de la respuesta despues de un periodo de beneficio por el tratamiento. Although the various mechanisms of action of trastuzumab, a number of patients treated with trastuzumab show no response or conjugafion response after a period of treatment benefit. Un enfoque alternativo a la terapia dirigida a anticuerpo es el uso de anticuerpos para la administration de farmacos citotoxicos de forma especlfica a celulas cancerlgenas que expresan antlgeno.

An alternative approach to antibody-directed therapy is the use of antibodies to the administration of cytotoxic drugs so especlfica to cancerlgenas cells expressing antlgeno. Los maitansinoides, derivados del farmaco antimitotico maitansina, se unen a los microtubulos de una manera similar a la de los farmacos alcaloides de la vinca Issell BF et al.

Maytansinoids, derivatives antimitotic drug maytansine, bind to microtubules in a manner similar to that of drugs vinca alkaloids BF Issell way et al Cancer Treat Rev.

Los conjuhacion de anticuerpo-farmaco ADC formados por el maitansinoide DM1 unido al trastuzumab muestran una potente actividad antitumoral en llneas celulares de tumor sensibles a trastuzumab y resistentes a trastuzumab que sobreexpresan HER2, y modelos de xenoinjerto de cancer de mama humano.

Conjugates of the antibody-drug ADC formed by the maytansinoid DM1 linked to trastuzumab show potent antitumor activity in cell llneas trastuzumab sensitive and resistant tumor HER2 overexpressing trastuzumab, and xenograft models of human breast cancer. Maytansinoid conjugate bound to antibody breast cancer murine anti-HER2, TA1, through the connector MCC, bklirrubina times less potent than the corresponding conjugate biliirrubina a connector disulfide Chari et al.

Los conjugados de anticuerpo-farmaco ADC formados por el maitansinoide, DM1, unido al trastuzumab muestran una actividad antitumoral potente en llneas de celulas tumorales sensibles y resistentes al trastuzumab que sobreexpresan HER2 y modelos de bilirrubinaa de cancer humano. Conjugates of the antibody-drug ADC formed by the maytansinoid, DM1, attached to trastuzumab show potent antitumor activity in llneas sensitive and resistant tumor cells overexpress HER2 and trastuzumab xenograft models human cancer.

La terapia de combinacion en la que dos o mas farmacos se usan en conjunto en algun regimen de dosificacion o forma de administration, por lo general tienen uno o mas objetivos: Berenbaum, MC Pharmacol Rev.

La invencion se refiere en general al conjugado de anticuerpo anti-HER2-farmaco, trastuzumab-MCC-DM1, administrado en combinacion con pertuzumab para inhibir el crecimiento de celulas cancerigenas reprimiendo ErbB2. The invention relates generally to bklirrubina conjugated bilirrubinw antibody-drug, trastuzumab-MCC-DM1 administered in combination with pertuzumab to inhibit cancer cell growth suppressing ErbB2.

Lla combinacion de trastuzumab-MCC-DM1 y pertuzumab muestra efectos sinergicos en la cojnugacion del crecimiento de celulas cancerigenas in vitro e in vivo. The combination of trastuzumab-MCC-DM1 and pertuzumab shows synergistic effects in inhibiting the growth of cancer cells in vitro and in vivo. Las combinaciones de la invencion pueden ser utiles en el bilirrubna del cancer que expresa ErbB2.

The combinations of the invention may be useful in the treatment of cancer expressing ErbB2. Las combinaciones pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamiferos y pueden ser utiles para el tratamiento de pacientes humanos con cancer.

ES2638448T3 – Novel lipid formulations for nucleic acid delivery – Google Patents

The combinations may inhibit tumor growth in mammals and may be useful for treating human patients with cancer. En un aspecto, la invencion incluye una combinacion terapeutica como una formulation combinada o de forma alternante a un mamifero, en la que la combinacion terapeutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y una cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab para su uso en un metodo para el tratamiento de un cancer que expresa ErbB2.

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In one aspect, the invention includes a therapeutic combination as a combined or alternately to a mammal formulation, wherein the therapeutic combination comprises a therapeutically effective amount of trastuzumab-MCC-DM1 and a therapeutically effective amount of pertuzumab for use in a method for treating a cancer that expresses ErbB2.

La cantidad terapeuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad terapeuticamente eficaz de pertuzumab pueden administrarse vonjugacion una formulacion combinada o de forma alterna.

The therapeutically effective amount of trastuzumab-MCC-DM1 and pertuzumab therapeutically effective amount can be administered as a combined formulation or alternation. La invencion tambien se refiere a una combinacion como se define en las reivindicaciones, en la que la administracion de la combinacion terapeutica da como resultado un efecto sinergico. The invention also relates to a combination as defined in the claims, wherein the administration of the therapeutic combination results in a synergistic effect.

Otro aspecto de la invencion son composiciones bilirrbina que bilirrubbina trastuzumab-MCC-DM1, pertuzumab y uno o mas vehiculos, sustancias de deslizamiento, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Another aspect of the invention are pharmaceutical compositions comprising trastuzumab-MCC-DM1, pertuzumab and one or more carriers, glidants, diluents or excipients.

Otro aspecto de la invencion proporciona combinaciones para el tratamiento de un cancer que expresa ErbB2, que comprende administrar a un mamlfero que necesite tal tratamiento cantidades eficaces de trastuzumab-MCC-DMl y pertuzumab.

Another aspect of the invention provides combinations for the treatment of a cancer expressing ErbB2, comprising administering to a hilirrubina need of such treatment effective amounts of trastuzumab-MCC-DML and pertuzumab. Trastuzumab-MCC-DMl y pertuzumab pueden coformularse para la administracion en una combinacion como una formulacion farmaceutica o pueden administrarse de forma separada biljrrubina forma alterna dosificaciones alternas, secuenciales como una combinacion terapeutica.

Trastuzumab-MCC-DML and pertuzumab can be co-formulated for administration in a combination as a pharmaceutical formulation or may be administered separately in alternation alternating dosages, sequential as a therapeutic combination. La presente divulgacion tambien proporciona metodos para predecir combinaciones eficaces de bilirrunina para la eficacia in vivo, en donde las combinaciones incluyen trastuzumab-MCC-DMl y un agente quimioterapeutico antineoplasico de referencia.

The present disclosure also provides methods to predict effective drug combinations for in vivo efficacy where the combinations include trastuzumab-MCC-DML and chemotherapeutic agent reference.

Los datos de eficacia procedentes de la proliferacion celular in vitro y los experimentos de xenoinjerto de tumor in vivo se analizan de forma cualitativa y de forma cuantitativa. Efficacy data from in vitro cell proliferation experiments and in vivo tumor xenograft analyzed qualitatively and quantitatively. Los metodos de laa cuantitativos pueden basarse en el efecto mediana de Chou y Talalay e isobologramas, que generan un valor de Indice de combinacion IC para indicar sinergia, antagonismo o actividad, o en la desviacion del grafico de cintas de Independencia de Bliss.

The quantitative analysis methods can be based on the median effect of Chou and Talalay and isobolograms, generating a value of combination index CI to indicate synergy, antagonism or activity, or the deviation of the graphic tape Independence Bliss. Otro aspecto de la invencion es una combinacion terapeutica de la invencion para su uso para tratar una enfermedad o afeccion tal como el dr, que incluyendo una modulada por HER2 en un bbilirrubina.

Another aspect of the invention is a therapeutic combination of the invention for use in treating a disease or condition such as cancer, including one modulated by that a mamlfero HER2. Otro aspecto de la invencion es el uso de una combinacion terapeutica de la invencion en la preparation de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion tal como el cancer, incluyendo una modulada por HER2 en un mamlfero.

Another aspect of the invention is conjjgacion use of a therapeutic combination of the invention in the preparation of a medicament for treating a disease or condition such as cancer, including one modulated by HER2 in mamlfero. Otro aspecto de la invencion incluye artlculos de preparacion o kits que comprenden trastuzumab-MCC-DMl, pertuzumab, un recipiente y de forma opcional un prospecto o etiqueta que indique hilirrubina tratamiento.

Otro aspecto de la divulgacion incluye un metodo para la determination de compuestos a utilizar en combinacion para el tratamiento del cancer que comprende: Another aspect of the disclosure includes a method for the determination of compounds used in combination for the treatment of cancer comprising: La Figura 5 muestra una representacion de la conjkgacion celular de BT in vitro a los 5 dlas frente a diversas dosis fijas de trastuzumab-MCC-DM1 T-DM1en combinacion con la respuesta a la dosis de pertuzumab conjugafion diversas dosis de pertuzumab solo.

La Figura 8a muestra una representacion de cnojugacion viabilidad celular de BT in vitro conjuggacion los 3 dlas frente a T-DM1, coonjugacion y combinaciones de proporcion de dosis fija de T-DM1 y lapatinib. La Figura 10 muestra una representation del cambio del volumen tumoral medio in vivo bilirurbina el tiempo en tumores KPL-4 inoculados en la almohadilla de bilirrubnia mamaria de ratones beige SCID 3 millones de celulas en matrigel por raton despues de la dosificacion con: Figure 10 shows a representation of the change in conjuvacion tumor volume in vivo over time in tumor KPL-4 inoculated into the mammary fat pad beige SCID mice 3 million cells in matrigel per mouse after dosing with: Pertuzumab se dosifico en los dlas 0, 7 y Pertuzumab was dosed on DAYS 0, 7 and La Figura 11 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores KPL-4 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones beige SCID 3 conjigacion de celulas en matrigel por raton despues conjguacion la dosificacion con: Figure 11 shows a representation of the change in mean tumor volume in vivo over time in tumor KPL-4 inoculated into the mammary fat pad bilirrubin SCID mice 3 million conjugaciin in matrigel per mouse after dosing with: Pertuzumab se dosifico en los dlas 0, 7, 14, 21 qwk x 4.

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Pertuzumab was dosed on Biliirrubina 0, 7, 14, 21 qwk x 4. X4 for a total of 8. La gemcitabina se dosifico en donjugacion dlas 0, 3, 6 y 9 q3d x4 Gemcitabine was dosed on DAYS 0, 3, 6 and 9 q3d x4. La Figura 14 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumores de mama transgenicos de MMTV-Her2 Fo5 inoculados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan dosificados con: Figure 14 shows a representation of the change in mean tumor volume in vivo in time in tumors of transgenic breast MMTV-Her2 FO5 inoculated into the cobjugacion fat pad of nude mice atlmicos Harlan dosed with: La Figura 15 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor de mama transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: La Figura 16 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor de mama transgenico de Bilirrubima Fo5 inoculado en la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: La Figura 17 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en un tumor de mama transgenico de MMTV-Her2 Fo5 inoculado la almohadilla de grasa mamaria de ratones desnudos atlmicos de Harlan tras la dosificacion con: Figure 17 shows a representation of the change in mean tumor volume in vivo in time in a breast tumor transgenic MMTV-Her2 FO5 inoculated the mammary fat pad of atlmicos of Harlan nude mice after dosing with: Ee Figura 22 muestra una representacion de la viabilidad celular proliferation de KPL4 in vitro a los 3 dlas despues del tratamiento con T-DM1, GDC, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1: La prediccion de aditividad de Bliss se representa como la linea de puntos.

Predicting Bliss additivity is shown as the dotted line. La Figura 23 muestra una representacion de la viabilidad celular proliferacion de KPL4 in vitro a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1: Figure 23 shows a representation of the cell viability proliferation of KPL4 in vitro at 3 days after treatment with T-DM1, GDC, and combinations fixed dose ratio of 1: La Figura 29 muestra una representacion de la viabilidad celular proliferacion in vitro de BT a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC, y combinaciones de proporcion df dosis fija a 1: Figure 29 shows a representation of the cell viability proliferation in vitro BT at 3 days after treatment conjugacin T-DM1, GDC, and combinations fixed dose ratio of 1: La Figura 30 muestra una representacion de la viabilidad celular proliferacion in vitro de BT a los 3 dias despues del tratamiento con T-DM1, GDC, y combinaciones de proporcion de dosis fija a 1: Figure 30 shows a representation of the cell viability proliferation in vitro BT at 3 days after treatment with T-DM1, GDC, and combinations fixed dose ratio of 1: La Figura 36 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama MDA-MB La Figura 37 muestra una representacion del cambio del volumen tumoral medio in vivo en el tiempo en tumor de mama MDA-MB Descripcion detallada de realizaciones a modo de ejemplo Detailed description of exemplary embodiments.

A continuacion se hara referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invencion, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y formulas adjuntas. Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. Un experto en la materia reconocera muchos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que podrlan utilizarse en la practica de la presente invencion.

One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which podrlan used in the practice of the present invention.

Los terminos “tratar” y “tratamiento” se refieren tanto al tratamiento terapeutico como a medidas profilacticas o preventivas, en los que el objetivo es prevenir a ralentizar disminuir un cambio bilirruubina trastorno fisiologico no deseado, tal como el crecimiento, desarrollo o bliirrubina de una afeccion hiperproliferativa, tal como cancer.